Was können wir in der Hormonforschung aus Modellsystemen lernen? Und welchen Zusammenhang gibt es zwischen Geschlecht, Körpertemperatur und Herzschlag?
Dieser Blogbeitrag eröffnet einen Blick hinter die Kulissen der endokrinologischen Forschung. Er geht der Frage nach, wie Wissenschaftler*innen die chemischen Botenstoffe des menschlichen Körpers untersuchen können. Wie werden dabei Tier- und Zellmodelle eingesetzt? Und warum sind die von uns verwendeten Werkzeuge entscheidend?
Das Fernkommunikationsnetzwerk des Körpers
Stellen wir uns vor, ein Unternehmen müsste Hunderte von Mitarbeitenden allein mithilfe von Briefen koordinieren, die noch über ein altmodisches Rohrpostsystem verschickt werden. Es gibt kein Telefon, kein Internet – nur Nachrichten, die durch ein Netzwerk wandern. Sie kommen mit einer leichten Verzögerung an und lösen eine Reaktion weit entfernt von ihrem Ursprungsort aus. Im Vergleich zu anderen Kommunikationsformen wirkt diese Art eher langsam. Aber sie hat dennoch ihre Vorteile: Ein Rohrpostbrief ist nämlich – verglichen etwa mit einer WhatsApp-Nachricht – immer noch etwas Besonderes. Er verlangt vom Empfänger eine gewisse Aufmerksamkeit. Und wenn man einen ganzen Stapel Briefe zur Zustellung zusammen aufgibt, kann man viele verschiedene Ziele gleichzeitig erreichen und je nach Empfänger sogar spezifische Reaktionen hervorrufen.
In diesem Vergleich entspricht das Rohrpostsystem den Hormonen, während WhatsApp eher dem Nervensystem entspricht: Dessen Nachrichten sind schnell am Ziel, aber auch schnell wieder vergessen.
Hormone sind chemische Signalmoleküle, die von spezialisierten Drüsen und Geweben produziert werden: beispielsweise von der Schilddrüse, den Nebennieren oder den Keimdrüsen. Diese Drüsen geben die Hormone jeweils in den Blutkreislauf ab. Von dort gelangen sie zu entfernten Zielorganen, wo sie an spezifische Rezeptoren binden und eine spezifische biologische Reaktion auslösen. Diese interzelluläre, den ganzen Körper umfassende Kommunikation ist das Forschungsgebiet der Endokrinologie: Hier wird untersucht, wie die molekularen Botschaften über Gewebe und Organsysteme hinweg gesendet, empfangen und interpretiert werden. Im Falle der Geschlechterforschung sind das primär die Hormone Östrogen und Testosteron, die in verschiedenen Drüsen produziert werden und in fast allen Geweben des Körpers ihre Wirkung entfalten – von Herz bis Hirn.
Aufgrund dieser breiten Wirkung ist das Verständnis der Auswirkungen von Hormonveränderungen auf den gesamten Körper komplex. Und wir unterliegen ständig Änderungen unserer verschiedenen Hormonspiegel, sei es während des weiblichen Zyklus oder durch das Altern. Daher reicht es in den meisten Fällen einfach nicht aus, eine einzelne Zelle oder ein einzelnes Gewebe zu betrachten, weil das gesamte System möglicherweise ganz anders reagiert, als man anhand der Untersuchung nur eines kleinen Teils vorhersagen würde. Zudem können sich verschiedene Hormone gegenseitig beeinflussen: Änderungen im Schilddrüsenstatus, wie sie zum Beispiel bei einer Hypothyreose (Unterfunktion) auftreten, beeinflussen die Reproduktionsfähigkeit.
Die Grenzen der Zellforschung in der Petrischale
Viele biologische Untersuchungen beginnen in der Zellkulturschale. Das Züchten von Zellen in einer kontrollierten Laborumgebung ermöglicht es Forschenden, einzelne Variablen zu manipulieren und molekulare Reaktionen zu beobachten. Auf diese Weise können sie solche Prozesse schnell und zu relativ geringen Kosten analysieren. Zellkulturmodelle haben enorm zu unserem Verständnis der Grundlagenbiologie beigetragen und werden nach wie vor häufig genutzt, um definierte Wechselwirkungen zu testen.
Wenn es jedoch um Hormone geht, stoßen Zellkulturen schnell an grundlegende Grenzen. Per definitionem enthält eine Zellkultur (meistens) nur einen Zelltyp. Das hat die Konsequenz, dass ihr das körperweite Netzwerk aus Rückkopplungsschleifen völlig fehlt, welche die Kommunikation zwischen den Organen leistet. Es fehlt der physiologische Kontext, der bestimmt, wie Hormone im realen Leben tatsächlich wirken. Geschlechts- oder Schilddrüsenhormone wirken beispielsweise nicht nur auf ein einziges Organ: Sie beeinflussen sowohl die Herzfrequenz, die Regulierung der Körpertemperatur, den Stoffwechsel, die Gehirnfunktion und gleichzeitig praktisch auch jedes andere Gewebe. Und was noch dazu kommt: Die empfangenden Organe kommunizieren dann wiederum miteinander und passen ihre Reaktionen entsprechend an.
Bleiben wir bei unserem Beispiel, den Schilddrüsenhormonen: Diese Hormone wirken beispielsweise in Geweben mit hohem Stoffwechsel, wie in Muskeln oder in der Leber, um den Stoffumsatz dort weiter anzukurbeln. Der erhöhte Stoffwechsel erwärmt dann unseren Körper, was wiederum vom Gehirn wahrgenommen wird. Um zu verhindern, dass uns zu warm wird, erweitern sich die Gefäße in unseren Armen und Beinen, um die überschüssige Wärme abzuleiten. Gleichzeitig wirken die Schilddrüsenhormone aber auch im Gehirn, insbesondere in der Region, die unsere Körpertemperatur steuert. Und hier sagen sie dem Gehirn: Lass uns unseren Körper auf einer höheren Temperatur halten, etwa 38 °C! Das ist ähnlich, wie man es bei Fieber infolge einer Infektion beobachtet. Solche Wechselwirkungen lassen sich grundsätzlich nicht in einer Petrischale untersuchen. Nicht nur kultivieren wir unsere Zellen in einem Inkubator bei einer konstanten Temperatur von ca. 37 °C – anders als im menschlichen Körper gibt es dort auch kein Gehirn, das die Umgebungsbedingungen kontinuierlich überwacht und reguliert.
Um Effekte auf systemischer Ebene zu verstehen, welche letztlich die Reaktion unseres Körpers auf Hormone bestimmt, benötigen Forschende daher Zugang zu mehr als nur einer Zelle oder einem Zelltyp in Kultur. Im Idealfall müssen sie in ihrer Forschung alle Gewebe, die für einen bestimmten Aspekt der Körperfunktion relevant sind, gleichzeitig betrachten. Genau dafür sind Ganzorganismus-Modelle erforderlich, z.B. die Maus.
Die Maus als Fenster zur menschlichen Physiologie
Das bei Weitem am häufigsten verwendete Ganzorganismus-Modell in der endokrinen Forschung ist die Labormaus (Mus musculus). Nicht nur, weil Mäuse eine bemerkenswerte biologische und genetische Ähnlichkeit mit Menschen aufweisen und sie mittlerweile relativ einfach genetisch modifiziert werden können. Sondern auch, weil viele grundlegende physiologische Prozesse, einschließlich hormoneller Signalwege, bei beiden Spezies hochkonserviert, d.h. durch die Evolution hindurch gleich geblieben sind.
Dies gilt für eine Reihe von Schlüsselhormonen. Östrogene, die eine zentrale Rolle in der Reproduktionsbiologie, der Knochengesundheit, der Herz-Kreislauf-Funktion und der Gehirnaktivität spielen, sind bei Mäusen und Menschen chemisch identisch. Dasselbe gilt für Schilddrüsenhormone, die den Stoffwechsel, das Wachstum und die Thermogenese regulieren. Die Rezeptoren, die diese Hormone erkennen, die von ihnen aktivierten nachgeschalteten Signalkaskaden und viele der Gene, die sie regulieren, sind in der Biologie von Mäusen und Menschen praktisch gleich. Das gilt auch für viele andere Säugetierarten. Nicht umsonst hat man früher für die Behandlung von Hormonmangel Extrakte aus Schweinedrüsen benutzt. Heutzutage werden allerdings die meisten Hormone synthetisch hergestellt und können daher auch von Menschen mit veganem oder vegetarischem Lebensstil genutzt werden.
Die evolutionäre Konservierung ist ein wichtiges Indiz dafür, dass Erkenntnisse aus der Mausforschung unter den richtigen Bedingungen durchaus aussagekräftige Informationen über die menschliche Physiologie liefern können, einschließlich von Aspekten der geschlechtsspezifischen und diversitätsbezogenen Hormonregulation, die im Mittelpunkt der aktuellen endokrinen Forschung stehen. Dies ist besonders hilfreich bei Varianten der Geschlechtsentwicklung, die als Folge genetischer Mutationen beim Menschen auftreten. Hier kann beispielsweise eine Mutation im Androgenrezeptor zu einer verminderten Reaktionsfähigkeit auf das Hormon Testosteron führen, das normalerweise im Fötus und Kind zu einer männlichen Entwicklung führt.
In unserem obigen Beispiel mit der Briefpost könnte man dies als einen verschlossenen Briefkasten betrachten. Die Zellen können den Brief nicht mehr annehmen und sind daher nicht in der Lage, auf ein Schreiben zu reagieren. Für die von einer Mutation im Androgenrezeptor betroffenen Personen bedeutet dies beispielsweise, dass sie äußerlich weibliche Genitalien haben, dass also eine Vulva entwickelt ist, selbst wenn ihre Chromosomen XY sind (hier sei auf den sehenswerten Erfahrungsbericht von Jackie Blankenship verwiesen).
Für die äußere Geschlechtsentwicklung können wir diese Erkenntnisse direkt am betroffenen Individuum erkennen – für innenliegende Organsysteme wie Leber, Herz oder Hirn geht das aber nur sehr begrenzt. Und genau hier können Mäuse helfen. Wir können die genaue genetische Variation in einem Mausmodell nachbilden. Darin lassen sich die Folgen der Veränderung sehr detailliert untersuchen, um daraus Schlussfolgerungen für Risikofaktoren oder Therapien ziehen zu können. Eine konkrete Frage in dem oben angeführen Modell der Testosteron-Insensitivität ist zum Beispiel, ob die fehlende Testosteronwirkung im Fettgewebe das Risiko für metabolische Erkrankungen wie Diabetes erhöht oder ob die innenliegenden Hoden ein höheres Risiko für Krebserkrankungen darstellen und daher entfernt werden sollten oder nicht.
Ethische Bedenken bei der Verwendung von Mausmodellen
Natürlich ist die Verwendung von Tiermodellen in der endokrinologischen Forschung nicht unumstritten. Zum einen könnte das Tier im Versuch leiden und zum anderen muss es zum Abschluss des Versuchs in der Regel getötet werden, um die Organe studieren zu können. Auch hier hat sich die Forschung aber stark weiterentwickelt. Es gibt rechtliche Vorschriften zum Tierschutz, und es hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass man die besten Ergebnisse gewinnt, wenn das Tier im Versuch schmerzfrei und unbeeinträchtigt bleibt. Daher werden für sehr viele endokrinologische Studien nicht-invasive Techniken eingesetzt, zum Beispiel messen wir metabolische Aktivität aus der Atemluft über den Sauerstoffverbrauch und die Kohlendioxidproduktion. Die Herzrate können wir messen, indem wir spezielle Käfige nutzen, die Metallfäden im Boden eingelassen haben. Wenn die Maus zwei Fäden gleichzeitig berührt, kann man ein Elektrokardiogramm für die Herzfunktionen ableiten, wie es auch beim Menschen erfolgt. Die Körpertemperatur können wir berührungsfrei aus der Distanz mithilfe einer Infrarotkamera messen. Alle diese Methoden liefern robuste Daten über den gesamten Versuchszeitraum, ohne dass die Maus etwas davon bemerkt.
In Deutschland bestehen strenge rechtliche Auflagen für Tierversuche, inklusive einer Ethikkomission. Sie prüft im Einzelfall, ob das Versuchsziel, z.B. das Ziel, bestimmte Krankheitszustände besser verstehen zu können und ultimativ den betroffenen Menschen besser helfen zu können, den Tod der Versuchstiere rechtfertigt oder nicht. Letztendlich bleibt es auch eine persönliche ethische Abwägung der Forschenden, ob sie bereit sind, solche Versuche durchzuführen. Hierzu sei auf die Seite der deutschen Wissenschaftsorganisationen verwiesen, die sehr viele Fakten zu dem Thema bereithält. Es muss angemerkt werden, dass auch Experimente an Zellen ethisch nicht immer unproblematisch sind. Denn zum einen wird für die Kultivierung der Zellen sehr oft fötales Serum aus getöteten Kälbern genutzt, zum anderen sind gewisse immortalisierte Zelllinien oft nicht unter ethischen Bedingungen gewonnen worden (ein lesenswertes Buch dazu ist „Die Unsterblichkeit der Henrietta Lacks“, die die Entstehunsgeschichte der berühmten HeLa Zellen nachzeichnet).
Mäuse sind keine Menschen – aber das bedeutet nicht, dass die Erkenntnisse wertlos sind
Und hier sind wir bei der häufigsten und berechtigsten Kritik an der Mausforschung angelangt: Mäuse sind keine Menschen. Sie unterscheiden sich von uns in Lebensdauer, Körpergröße, Stoffwechselrate, Fortpflanzungsbiologie und vielen Verhaltensmerkmalen. Erkenntnisse, die bei Mäusen zutreffen, lassen sich nicht automatisch auf den Menschen übertragen, und die Geschichte der biomedizinischen Forschung liefert warnende Beispiele dafür.
Diese Einschränkung ist real und muss von Forschenden sehr ernstgenommen werden. Doch die Herausforderung anzuerkennen ist nicht dasselbe wie das Modell aufzugeben. Zunehmend entwickeln Wissenschaftler*innen experimentelle Strategien, die Artenunterschiede berücksichtigen – Ansätze, die Daten von Mäusen besser mit der menschlichen Physiologie vergleichbar machen und es ermöglichen, aussagekräftige Schlussfolgerungen zu ziehen.
Ich möchte zwei Beispiele nennen, die dies recht gut veranschaulichen können:
Beispiel 1: Körpertemperatur und die thermoneutrale Zone
Hormone spielen eine gut bewiesene Rolle dabei, wie der Körper seine eigene Temperatur wahrnimmt und reguliert. Viele Menschen erleben dies im Alltag: Hitzewallungen in den Wechseljahren werden durch hormonelle Veränderungen ausgelöst, und eine Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) kann zu anhaltendem Wärmegefühl, Schwitzen und Hitzeunverträglichkeit führen. Insbesondere Schilddrüsenhormone sind, wie bereits oben erwähnt, zentrale Regulatoren der Thermogenese, also der Wärmeproduktion des Körpers.
Dies bei Mäusen zu untersuchen, stellt jedoch eine unmittelbare Herausforderung dar. Mäuse sind ziemlich kleine Tiere mit einem höheren Verhältnis von Oberfläche zu Volumen, als es bei Menschen der Fall ist, was bedeutet, dass Mäuse schneller Wärme verlieren. Folglich ist das, was sich für einen bekleideten Menschen bei etwa 20–22 °C angenehm anfühlt, für eine Maus tatsächlich eine Umgebung mit Kältestress. Standardtemperaturen in Laborhaltungsräumen sind daher physiologisch gesehen eine ständige Kältebelastung für die Tiere. Das ist nichts, womit eine Maus nicht zurechtkommt – in freier Wildbahn können die Temperaturen weitaus extremer sein – aber dennoch wird dadurch ein höherer Stoffwechselumsatz ausgelöst, um warm zu bleiben.
Um dem entgegenzuwirken, werden Versuchsmäuse zunehmend bei thermoneutraler Temperatur (etwa 30 °C) gehalten – einer Temperatur, bei der Mäuse weder zusätzliche Wärme erzeugen noch sich aktiv abkühlen müssen. Unter diesen Bedingungen spiegelt der physiologische Zustand der Maus viel genauer den eines Menschen in einer angenehmen Innenraumumgebung wider.
Die Ergebnisse dieser Studien sind faszinierend. Wenn Mäuse bei thermoneutralen Bedingungen untersucht werden, werden die Auswirkungen von Schilddrüsenhormonen auf die Temperaturregulation deutlicher sichtbar und weisen auffallende Ähnlichkeiten mit den beim Menschen beobachteten Phänomenen auf. Mit diesem Ansatz konnten Forschende sogar spezifische Hirnregionen identifizieren, die an der Temperaturwahrnehmung und der hormonellen Thermoregulation beteiligt sind, und so Erkenntnisse gewinnen, die letztlich unser Verständnis von Hitzewallungen, Fieber und metabolischen Hitzestörungen bei menschlichen Patienten bereichern könnten.
Beispiel 2: Herzfrequenz und kardiovaskuläre Hormonregulation
Ein weiterer Bereich, in dem sich Mäuse und Menschen offenbar erheblich unterscheiden, ist die Herz-Kreislauf-Funktion. Das Herz einer Maus im Ruhezustand schlägt etwa 500-mal pro Minute, das ist etwa zehnmal schneller als das menschliche Herz. Zudem funktioniert das autonome Nervensystem, das die Herzfrequenz steuert, bei den beiden Spezies etwas unterschiedlich – wobei das sympathische System in der Maus weitaus aktiver ist.
Diese Unterschiede könnten den Anschein erwecken, dass die Maus ein ungeeignetes Modell für die Untersuchung hormoneller Auswirkungen auf das menschliche Herz ist. Doch auch hier erweist sich die thermoneutrale Zone als entscheidender Faktor. Wenn Mäuse nämlich bei 30 °C gehalten werden, sinkt ihre Ruheherzfrequenz und das Gleichgewicht der autonomen Nervensteuerung verschiebt sich in einer Weise, die dem kardiovaskulären Zustand des Menschen stärker ähnelt.
Unter diesen Bedingungen haben Forschende gezeigt, dass Schilddrüsenhormone bei Mäusen dieselben auf Herzfrequenz und Herzfunktion gerichteten Auswirkungen haben wie beim Menschen: Tachykardie (Herzrasen) bei Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion), Bradykardie (zu langsamer Herzschlag) bei Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion). Es zeigt sich, dass das Herz der Maus ein gültiges Modell für Fragen zur hormonellen Herz-Kreislauf-Steuerung ist, vorausgesetzt, der experimentelle Kontext wird sorgfältig kontrolliert.
Wie hilft uns das konkret?
Ich möchte zum Thema der genetischen Mutationen in Hormonrezeptoren zurückkehren, die seltene endokrine Störungen verursachen können. Vor etwa einem Jahrzehnt wurden die ersten Personen identifiziert, die einen Defekt in einem der Schilddrüsenhormonrezeptoren aufweisen. In unsere Analogie übersetzt waren die Briefkästen für Schilddrüsenbriefe in allen Geweben des Körpers, einschließlich des Herzens, defekt. Allerdings gibt es sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen zwei verschiedene Briefkästen für Schilddrüsenhormone! Eine naheliegende Idee wäre daher, die Anzahl der Schilddrüsenbriefe zu erhöhen, in der Hoffnung, dass sie über den zweiten, noch funktionsfähigen Briefkasten dennoch den Empfänger erreichen.
Klinisch bedeutet dies, die Personen mit hohen Dosen an Schilddrüsenhormon zu behandeln, um den Defekt in einigen Geweben zu überwinden. Doch damit entsteht ein großes Problem: Schilddrüsenhormone lösen in der Regel Tachykardien aus, also eine zu hohe Herzfrequenz, was langfristig gefährlich ist. Woher wissen wir also, wie weit wir mit unseren Schilddrüsenbriefen gehen können, bevor wir Probleme mit dem Herzen bekommen? Hier kamen die Mausexperimente zu Hilfe. Wir hatten im Labor ein Mausmodell, das genau denselben Briefkastendefekt aufwies wie der Mensch. Und als wir diese Mäuse mit Schilddrüsenhormon behandelten (natürlich bei 30 °C), stellten wir fest, dass das Herz überhaupt nicht reagierte! Wir konnten die Anzahl der Briefe um das Zehnfache erhöhen, dennoch gab es keine Herzreaktion. Aber andere Gewebe nahmen die Botschaft auf und erholten sich. Daraus schlossen wir, dass es auch für Menschen sicher sein könnte, diesen Ansatz zu versuchen. Und in der Tat, es stellte sich in klinischen Studien heraus, dass Menschen sich genau gleich verhalten und von der Schilddrüsenhormonbehandlung profitieren, ohne ihre Herzrate übermäßig zu erhöhen.
Fazit
Kein Modellsystem kann perfekt sein. Zellkulturen bieten molekulare Präzision, lassen aber die physiologische Komplexität vermissen. Mäuse teilen in vielerlei Hinsicht unsere menschliche Biologie, unterscheiden sich jedoch in anderen Aspekten. Die Herausforderung für Forschende besteht nicht darin, ein perfektes Modell zu finden – das es nicht gibt –, sondern die Grenzen jedes Werkzeugs zu verstehen und Experimente zu entwerfen, die diese berücksichtigen.
Die Beispiele der Temperaturregulation und der Herzfunktion zeigen, dass sich die Kluft zwischen der Biologie von Mäusen und Menschen durch durchdachtes Versuchsdesign oft auf sinnvolle Weise überbrücken lässt. Somit erhalten Forschende Zugang zu Informationen auf molekularer und Gewebeebene, die mit keinen anderen Mitteln gewonnen werden können. Das sind Informationen, die das Potenzial haben, zu einem besseren Verständnis, einer besseren Diagnostik und letztlich einer besseren Versorgung der Patient*innen beizutragen.
Gerade in der Geschlechterforschung gibt es noch viel zu tun. Obwohl die Schlüsselhormone, die in der geschlechtlichen Differenzierung aktiv sind, schon sehr lange bekannt sind und auch therapeutisch genutzt werden, zum Beispiel in der Hormon-Ersatztherapie in den Wechseljahren oder zur Verhütung, stehen wir noch ganz am Anfang, was unser Verständnis von den Geweben und Organsystemen angeht. Gerade das Zusammenspiel mit anderen Hormonsystemen oder anderen körperlichen Kommunikationssystemen, wie dem Nervensystem, ist zum Großteil noch sehr rätselhaft. Wir wissen zum Beispiel sehr gut, dass die Hormone sehr starke Effekte im Gehirn auslösen können, auf vielfältige Aspekte des Verhaltens oder der physiologischen Regulation von diversen Körperfunktionen. Aber wie das genau funktioniert und welche Regionen im Gehirn davon betroffen sind, davon haben wir zurzeit nur sehr wenig Ahnung.
Die Erforschung von Hormonen ist im Kern eine Erforschung der Kommunikation: wie Signale durch den Körper wandern, wie sie empfangen werden und wie sie uns prägen. Herauszufinden, wie man diese Kommunikation verantwortungsbewusst und rigoros untersucht – über Modellsysteme und unterschiedliche menschliche Körper hinweg –, bleibt eine der wichtigsten Herausforderungen der modernen Endokrinologie.
Prof. Jens Mittag
